Mars 2026
Si le rôle de la génétique dans l’obésité sévère est établi, les gènes impliqués restent encore insuffisamment identifiés. En effet, cinq gènes de la voie leptine–mélanocortine [1] (LEP, LEPR, MC4R, POMC, PCSK1) ont un rôle bien documenté dans l’obésité sévère ou d’apparition précoce : ils participent directement au contrôle de la faim, de la satiété et de la dépense énergétique, et les conséquences pathologiques de leurs mutations sont connues et bien décrites. Cependant, leur fréquence rare chez les patients souffrant d’obésité suggère l’implication d’autres variants génétiques. Une équipe française a donc exploré l’apport d’une technique de séquençage de nouvelle génération pour évaluer un panel de gènes plus large et clarifier le rôle de variants génétiques rares encore mal caractérisés.
Un panel de gènes élargi
Les chercheurs se sont basés sur une cohorte rétrospective de 395 patients (182 adultes et 213 enfants) suivis à la Pitié‑Salpêtrière entre 2018 et 2023. Tous présentaient une obésité sévère (IMC moyen adulte : 56,3 kg/m²), souvent associée à des troubles du comportement alimentaire ou à des troubles endocriniens, métaboliques ou neurodéveloppementaux. L’obésité était d’apparition précoce (avant 6 ans) chez la grande majorité des enfants et la moitié des adultes.
Le panel de gènes étudiés a été élargi grâce au séquençage de nouvelle génération, une technique permettant d’analyser simultanément de nombreux gènes à coût réduit et de repérer des variants rares, évitant les limites du séquençage gène par gène. Les chercheurs ont ainsi exploré un panel de 20 gènes, incluant les cinq gènes établis et 15 gènes additionnels liés à la voie leptine–mélanocortine ou au système hypothalamique, ou responsables de syndromes génétiques associés à l’obésité.
Grâce à une évaluation combinant bases de données génétiques, revues de littérature et algorithmes, les variants identifiés ont été classés en trois catégories : bénins, potentiellement pathogènes, ou de signification incertaine. En parallèle, un phénotypage clinique détaillé a été réalisé rétrospectivement, incluant l’histoire pondérale, les troubles du comportement alimentaire, les comorbidités endocriniennes, neurodéveloppementales et métaboliques, ainsi que les antécédents familiaux.
Des variants pathogènes plus fréquents et plus variés qu’attendu
Au total, 247 variants rares ont été identifiés : 73,7 % bénins, 13,4 % potentiellement pathogènes et 13 % de signification incertaine. Parmi les patients, 34 (8,6 %) portaient un variant potentiellement pathogène, dont 18 (53 %) dans les 15 gènes additionnels. Cette donnée majeure démontre que plus de la moitié des variants pertinents auraient été manqués avec un panel restreint aux cinq gènes déjà établis. Les gènes les plus représentés parmi les variants potentiellement pathogènes étaient MC4R (2,5 % des patients), NTRK2 (1,5 %), POMC, ou encore SH2B1, reflétant l’hétérogénéité génétique de l’obésité sévère. Par ailleurs, 8,1 % des patients portaient des variants de signification incertaine, illustrant la part encore méconnue de la génétique de l’obésité.
Sur le plan phénotypique, la plupart des caractéristiques cliniques (IMC, troubles du comportement, comorbidités, etc.) ne différaient pas entre les porteurs et les non‑porteurs de variants potentiellement pathogènes. En revanche, l’obésité avait débuté avant 6 ans chez 83,3 % des adultes porteurs, contre 55 % des non‑porteurs. La précocité d’apparition semble ainsi s’imposer comme un critère clinique majeur pour cibler l’analyse génétique.
Vers une stratégie génétique ciblée et une prise en charge personnalisée
Les auteurs soulignent les implications cliniques de ces résultats, notamment la pertinence des analyses génétiques approfondies dans l’évaluation de l’obésité sévère. Un adulte présentant une obésité sévère d’apparition précoce devrait être orienté en priorité vers un dépistage génétique ciblant au moins 20 gènes. Une identification précise des anomalies pourrait orienter l’accès à une prise en charge personnalisée, voire ouvrir la voie à des thérapies ciblées, comme les agonistes du récepteur MC4R (ex. setmélanotide) pour certains déficits génétiques spécifiques. Le séquençage nouvelle génération apparaît ainsi comme un outil essentiel pour progresser vers une médecine de précision appliquée à l’obésité.
[1] La voie leptine–mélanocortine est un système central de régulation de l’appétit et du poids : la leptine produite par le tissu adipeux active une cascade de signaux dans l'hypothalamus menant à l’activation du récepteur MC4R, qui régule la faim, la satiété et l’équilibre énergétique.